Otovia Therapeutics

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2023.10.30

公司动态

星奥拓维OTOF耳聋基因治疗新进展

遗传性耳聋

       听力损伤是最常见的先天性缺陷,每1000名新生儿中就有1~2名先天性耳聋患儿,其中60%是由基因缺陷导致的。至今,已有150多种耳聋相关基因被鉴定出来,对于遗传性耳聋尚无有效的治疗药物问世。


OTOF突变耳聋

      OTOF基因编码otoferlin蛋白,主要表达在内毛细胞,是内毛细胞突触传递过程中的关键蛋白。约2~8%的先天性非综合征型听力损伤是由OTOF基因突变引起。OTOF基因突变也是听神经谱系障碍的主要原因。全世界大约有16万人受OTOF基因缺陷影响,在中国预计有3万名OTOF耳聋患者,每年预计新增400名新患者。OTOF是最早被发现的耳聋基因,有研究表明OTOF突变患者内毛细胞发育未受影响,内毛细胞形态正常。对于这样的患者,基因治疗有希望带来比人工耳蜗更好的治疗效果。人工耳蜗只能传递部分声音信息,佩戴者在嘈杂的背景中难以分辨和理解语言信息,没办法像正常人一样欣赏音乐。


星奥拓维OTOF耳聋基因治疗产品开发进展

小动物药效研究

      星奥拓维研发人员对OTOF耳聋基因治疗产品,进行了系统的研发工作,采用的策略是应用AAV双载体技术递送人类全长OTOF基因进入耳蜗内毛细胞。研发人员开展了AAV衣壳的筛选、启动子、切分位点、密码子的优化设计等工作,内耳注射OTOV101N+OTOV101C注射液后,OTOF基因缺陷小鼠听力获得重建,给药后1周即可看到显著改善。

            

OTOF基因缺陷成年小鼠内耳注射受试物后,听力获得重建。给药后1周即可看到显著改善,在部分频率(4k8k12k Hz)完全恢复至野生型小鼠水平。最长观察60天,未见疗效减退。


大动物安全性研究

       完成CMC生产后,星奥拓维研发人员对该产品的安全性,进行了系统的评估工作,食蟹猴内耳注射OTOV101N+OTOV101C注射液后,未观察到对正常听力的损害,也未观察到全身性的、神经系统的、实验室指标的异常,以此验证了产品的安全性。


                         给药前和给药后2周、3周、8周、13周,动物ABR阈值一致,内耳注射受试物未对食蟹猴听力产生影响。


IIT研究

       由苏州星奥拓维生物技术有限公司支持,山东省第二人民医院(山东省耳鼻喉医院)发起的评价OTOV101N+OTOV101C注射液治疗OTOF突变耳聋患者的安全性、耐受性和有效性的临床研究IIT临床试验Clinical trial登记号:NCT05901480)已经顺利完成3例受试者给药治疗。患者均未出现明显不良反应,最快在给药后2周即表现出显著的听力恢复,1个月恢复至接近正常人听阈。本研究将招募总计5名OTOF突变耳聋患者,进行OTOV101N+OTOV101C注射液内耳注射后,持续随访1年,评估产品的安全性、耐受性,并通过系统性的听力检测,评估产品的初步疗效。本研究预计2023年底完成全部受试者招募。



患者三项听力检测(Click ABRTone-burst ABR、行为测听)结果显示:术后两周听力即有显著改善,术后一个月听力接近正常水平。


研发平台建设

大基因递送策略

       为了突破AAV载体的递送容量限制,星奥拓维建立了大基因递送的研发平台,有若干项技术正在开发中,包括RNA剪接、蛋白剪接,以及通过裁切蛋白结构域,实现单个AAV包装。该平台也将用于耳科其他遗传性疾病产品的开发,更可以用在其他疾病领域产品的开发,包括神经系统、眼科、全身性疾病。星奥拓维利用大基因递送的研发平台,开发出最优的OTOF突变耳聋的双AAV递送GOI设计,在拼接效率和蛋白表达量上具有领先优势。



星奥拓维建立和完善了多种技术平台以解决大基因递送难题


衣壳筛选和启动子发现

       为了更好地进行OTOF突变耳聋基因治疗产品开发,星奥拓维建立了高通量衣壳筛选的研发平台,有若干项新技术正在开发中,该平台也将用于耳科其他遗传性疾病产品的开发,寻找对特定细胞高转染效率、高产量、性状稳定的衣壳血清型,寻找细胞高度特异性的启动子,更可以用在其他疾病领域产品的开发,包括神经系统、眼科、全身性疾病。


星奥拓维AAV 高通量载体开发平台可服务于多种类型的基因治疗项目


       星奥拓维利用高通量衣壳筛选的研发平台,开发出最优的OTOF突变耳聋的衣壳血清型设计,在递送效率上具有领先优势。此外,星奥拓维还自主开发了多种细胞靶向性启动子。

星奥拓维自主开发的新型载体在内耳的转染效率高于对照病毒